Klinisch-Molekulargenetisches Forschungslabor

Forschungsschwerpunkte

• Wir kooperieren in der klinischen Betreuung, Diagnostik und Therapie von Patient:innen mit seltenen genetischen Krankheiten.
• Wir bieten umfangreiche molekulargenetische und bioinformatische Untersuchungen zur Abklärung von sehr seltenen und nicht vorbeschriebenen genetischen Krankheiten an
• Wir arbeiten vernetzt in allen Bereichen von der Klinik und der genetischen Diagnostik bis zur Aufklärung der Pathogenese von Krankheiten mit Grundlagenforschern der Zellbiologie und Biochemie und sind international mit anderen Kompetenzzentren verbunden.
• Unser Ziel ist es, Patient:innen und Familien mit Krankheiten unserer klinischen Schwerpunkte in möglichst umfassender Art und Weise zu betreuen.
• In unserem Labor und über unsere Kollaborationspartn:innen verfügen wir über die Möglichkeiten der Hochdurchsatz-DNS-Sequenzierung (Next-generation sequencing), Kultur von primären Patient:innenzellen, Standard-Zellinien und intestinalen und Leberorganoiden, sowie confocal und live cell fluorescence imaging.

Bisher konnte die Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Partner:innen federführend 16 "neue” Krankheitsgene in Verbindung mit seltenen Krankheitsbildern mit Beginn im Neugeborenen- und Kindesalter bringen. Darüber hinaus wurden Beiträge zu weiteren zehn Erstbeschreibungen von Gen- und Krankheitszusammenhängen geliefert.

Krankheitsverursachende Gen-Mutationen wurden beschrieben für

Angeborene Durchfallerkrankungen

• MYO5B-Gen und STX3-Gen: Mutationen in diesen Genen welche zu einem Mangel der kodierten Proteine führen, führen zu Polarisationsstörungen der betroffenen Epithelzellen des Darms und der Leber (MYO5B) oder ggf. der Retina (STX3). Die Polarisationsstörung führt zu einer verminderten Oberfläche der intestinalen Epithelzellen und ungenügender Nahrungsaufnahme bzw. gestörtem Transport der Leberzellen.
• SPINT2-Gen (serine protease inhibitor, Kunitz type 2), GUCY2C-Gen (Guanylate-Zyklase C), SLC9A3 (NHE3, Natrium-Protonen-Austauscher 3): Mutationen in diesen Genen führen zu angeborenen Formen von Diarrhö mit besonders hohem Natriumverlust (Natriumverlustdiarrhö, CSD) mit oder ohne zusätzlich angeborene Fehlbildungen und mit unterschiedlicher Pathogenese.

Angeborene Stoffwechselstörungen

• IARS-Gen, kodiertisoleucyl-tRNA synthetase (IARS, eine Rolle bei der zellulären Proteinsynthese), führt zu einer Form des immer wieder kehrenden Leberversagens, und diese Episoden werden durch Infektionen und die damit veränderte Stoffwechsellage ausgelöst
• SGPL1-Gen, kodiert für das Enzym Sphingosin-1-Phosphat-Lyase. Patient:innen mit einem Mangel an diesem Enzym präsentieren sich mit Störungen zahlreicher Organe, insbesondere der Nieren, des peripheren Nervensystems, der Nebennieren. Das Spektrum der klinischen Symptome ist sehr breit, die Ausprägung kann bei verschiedenen Patient:innen sehr unterschiedlich sein und hängt vermutlich zu einem großen Teil von dem Ausmaß eine Restfunktion des Enzyms ab
• Defekte in drei Genen, die für drei Enzyme kodieren, die für den Aufbau der Aminosäure Serin in unserem Körper verantwortlich sind, führen jeder für sich zum Neu-Laxova-Syndrom, einem klassischen und lange etiologisch ungeklärten Fehlbildungssyndrom
• Defekte in drei Genen (CHST14 (carbohydrate sulfotransferase 14), DSE (dermatan sulfate epimerase), CSGALNACT1 (Chondroitin sulfate N-Acetylgalaktosamin Transferase 1), die für drei Enzyme kodieren, die für die Synthese langer unverzweigter Zuckerketten verantwortlich sind führen zu Krankheiten des Bewegungsapparates und äußern sich durch Auffälligkeiten des Skeletts, generalisierte Bindegewebsschwäche mit oder ohne Störungen der Blutgerinnung. Ein großes Repertoire solcher Zuckerketten ist für das normale Funktionieren einer großen und noch nicht abschließend geklärten Zahl von Proteinen in unserem Körper erforderlich.

Netzhautdystrophien

• mit Sehbehinderung oder Blindheit einhergehende Krankheiten der Netzhaut (ohne oder mit Beteiligung weiterer Organsysteme)
• RDH12-Gen: Retinol-Dehydrogenase welche einen wichtigen Schritt im Recycling von Vitamin-A innerhalb der Belichtungsreaktion der Netzhaut katalysiert.
• TMEM237, das Protein ist Bestandteil des embryonalen immobilen Zilienapparates, Verlust führt zu einer Form des Joubert-Syndroms mit Netzhaut- und Nervus opticus Beteiligung

Erkrankungen des peripheren Nervensystems (sog. Charcot-Marie-Tooth Syndrom)

• PMP2-Gen (peripheral myelin protein 2) kodiert für ein mengenmäßig wichtiges, kleines Protein, welches Bestandteil der Hülle des peripheren Nerven ist.
• HARS-Gen, kodierthistidyl-tRNA synthetase (HARS, eine Rolle bei der zellulären Proteinsynthese) und HINT1-Gen (encoding histidine triad nucleotide-binding protein 1) (cleavage of AMP-linked compounds by the HINT1 enzyme)

Publikationen

Aktuelles:

• auf der Identifizierung von weiteren Genen, die ursächlich bei angeborenen Durchfallerkrankungen mutiert sind. Die Auswirkungen solcher Mutationen auf Struktur, Proliferation, intrazelluläres Trafficking und Transportproteine von intestinalen Epithelzellen werden zellbiologisch, auch mittels Modelling an Organoiden, untersucht.
• Auf der Identifzierung von Krankheitsgenen für angeborene und kindliche Lebererkrankungen, die sich mit chronischer Cholestase, rezidivierendem Leberversagen oder portaler Hypertension präsentieren.
• Hier sind wir an der Rekrutierung von Patienten interessiert und freuen uns über Anfragen